Abstract

La Sclerosi Multipla (SM) è considerata un prototipo di patologia infiammatoria su base autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) che interessa il cervello ed il midollo spinale. L’eziologia di questa malattia è sconosciuta ma appare molto probabile l’esistenza di una correlazione tra fattori ambientali non ancora identificati e fenomeni di mutazione genica. Attualmente non esistono farmaci per il suo trattamento risolutivo ma solo diverse strategie terapeutiche in grado di migliorarne il decorso clinico e la sintomatologia. Il progetto, proposto da Unità di ricerca complementari tra di loro per formazione culturale ed approccio metodologico, coniugherà l’utilizzo delle più recenti tecniche biotecnologiche con la notevole e diversificata esperienza delle singole unità proponenti, al fine di chiarire alcuni meccanismi molecolari e target molecolari/proteine coinvolte nella patogenesi della MS e di valutare la possibilità di modulare l’espressione e l’attività di queste proteine nel cervello e nel midollo spinale. Il primo obiettivo è quello di definire il ruolo svolto dall’Acquaporina-4 (AQP4), una proteina canale per l’acqua espressa nella barriera emato-encefalica (BEE), nella patogenesi della NMO ed in altre forme di SM. Mediante approccio immunologico e screening farmacologico su vasta scala, saranno analizzate una serie di molecole di potenziale uso terapeutico allo scopo di individuare potenziali farmaci utili per la prevenzione ed il trattamento della NMO. Le molecole in grado di modulare l’espressione e la funzione dell’AQP4 potrebbero avere importanti risvolti applicativi per il trattamento dell’edema cerebrale associato alla SM. E’ importante notare che un significativo obiettivo del progetto è rappresentato dall’utilizzo dell’ approccio immunologico per generare un modello animale della NMO, che sarebbe il primo modello animale della patologia umana. Parallelamente, in differenti pazienti affetti da disordini demielinizzanti (MS, CIS, NMO), saranno valutati i parametri bioumorali e di RMN e sarà analizzata la possibile relazione tra i fenomeni di degenerazione e di danno a livello della BEE e la presenza di IgG-Anti-AQP4 nel siero e nel liquor. Si valuterà pertanto la sensibilità e la specificità delle Anti-AQP4-IgG per una corretta e precoce diagnosi differenziale di NMO. La selezione delle diverse classi di pazienti con malattie demielinizzanti incluse nello studio (NMO, CIS, SM definita) sarà resa possibile dalla disponibilità di banche dati locali e nazionali relative a circa 4000 pazienti ed alla disponibilità presso il Dipartimento di Scienze Neurologiche e Psichiatriche, di circa 1500 campioni di liquor cerebrospinale e siero già storati, provenienti da pazienti con malattie demielinizzanti. Una particolare attenzione sarà rivolta alla identificazione della relazione morfofunzionale esistente tra l’infiammazione cerebrale con i danni neuronali e gliali che intervengono durante la patologia neurodegenerativa e le alterazioni della BEE . Un ulteriore obiettivo consisterà nell’analisi proteomica effettuata in cervello di animali modello di patologie demielinizzanti, al fine di identificare specifiche proteine modificate da fenomeni di ossidazione legate con la progressione patologica. I risultati delle indagini di proteomica potranno avere dirette ricadute applicative in quanto l’identificazione di specifici target di ossidazione proteica, presenti nelle diverse fasi della malattia, potrà contribuire alla valutazione della sua progressione ; in secondo luogo, potrebbero essere identificati potenziali target terapeutici e stabilite linee guida (es. assunzione di sostanze antiossidanti) in particolare per i soggetti che, per motivi di familiarità, presentano un rischio elevato di sviluppare la patologia. Il presente progetto si propone inoltre, di identificare ed ottimizzare chimicamente nuovi e selettivi inibitori delle metalloproteinasi quali potenziali farmaci per la terapia della SM. Nel loro insieme, i risultati ottenuti saranno sicuramente in grado di offrire nuove prospettive sia per comprendere il processo neurodegenerativo che interviene nella SM, sia per identificare nuovi e più mirati bersagli terapeutici per il trattamento della patologia demielinizzante.