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Inibitori del carrier del citrato nel trattamento dell'infiammazione

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Abstract

Il trasportatore mitocondriale del citrato (CIC) catalizza lo scambio tra citrato mitocondriale e malato citosolico. Nel citosol il citrato è scisso in acetil-CoA e ossalacetato dall’ATP citrato liasi. L’acetil-CoA è utilizzato per la sintesi degli acidi grassi e l’ossalcetato per produrre NADPH, anch’esso utilizzato nella biosintesi degli acidi grassi. In passato il trasportatore del citrato era associato solo al metabolismo del fegato e del pancreas. Noi abbiamo trovato che il CIC svolge un ruolo importante anche nelle cellule del sistema immunitario, una funzione mai vista finora. L’espressione del CIC aumenta di molto quando i monociti si differenziano in macrofagi e ulteriormente nei macrofagi attivati da LPS (lipopolisaccaride). Abbiamo dimostrato che trattando i macrofagi attivati con LPS o attivati con citochine pro-infiammatorie, con uno specifico inibitore di CIC, l‘acido 4-cloro-3-{[(3-nitrofenil) amino]sulfonil}benzoico (CNFASB), si riduce drasticamente la formazione di mediatori dell’infiammamzione, come ossido nitrico (NO), radicali liberi (ROS) e prostaglandine E2 (PGE2). Questo indica che il CIC potrebbe essere un nuovo e più potente target per combattere l’infiammazione rispetto a quelli già noti, perchè la sua inibizione agisce a tre livelli nella cascata infiammatoria. Percò, noi pensiamo che l’uso di CNFASB o di altri specific inbitori di CIC possa rappresentare un nuovo approccio per il trattamento dell’infiammazione.